Výroba orálne rozpustných fólií sa uskutočňuje rôznymi spôsobmi, ako je odlievanie rozpúšťadlom, extrúzia za horúca, odlievanie polotuhej látky, extrúzia tuhou disperziou a valcovanie. Autori diskutujú tieto metódy a rôzne parametre, v ktorých sa hodnotia rozpustné filmy.
02.01.2011
Od redaktorov farmaceutických technológií
Farmaceutická technológia
Zväzok 35, 1. vydanie
Orálne tenké filmy alebo orálne sa rozpúšťajúce filmy (ODF) poskytujú rýchle uvoľnenie aktívnej farmaceutickej zložky (API), keď sú umiestnené na jazyku. ODF poskytujú alternatívu k perorálne sa rozpadajúcim tabletám. Tieto dávkové formy sú umiestnené na pacientovom jazyku' alebo na akékoľvek ústne slizničné tkanivo. Po navlhčení slinami film rýchlo hydratuje a priľne na miesto aplikácie. Rýchlo sa rozpadá a rozpúšťa a uvoľňuje liek na vstrebávanie sliznice alebo, s modifikáciami, umožňuje orálnu gastrointestinálnu absorpciu s rýchlo sa rozpúšťajúcimi vlastnosťami. Tieto filmy boli pôvodne uvedené na trh ako výrobky na osvieženie úst, ktoré obsahujú zložky, ako je mentol a tymol. Tieto filmy sú k dispozícii ako výrobky na osvieženie dychu od spoločnosti Johnson& Johnson (New Brunswick, NJ) a Wrigley (Chicago) v Spojených štátoch a Európe a Boots (Nottingham) vo Veľkej Británii. Zengen (Woodland Hills, Kalifornia) produkuje v USA chloraseptický pásik na uvoľnenie benzokaínu, lokálneho anestetika na liečenie bolesti v krku.
Tieto ODF obsahujú filmotvorné polyméry, ako je hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza (HPC), pullulan, karboxymetylcelulóza (CMC), pektín, škrob, polyvinylacetát (PVA) a alginát sodný. Medzi ďalšie prísady, ktoré sa pridávajú, patria zmäkčovadlá, sladidlá a príchute, farbivá, látky stimulujúce sliny a zahusťovadlá. Vhodné použitia pre rýchlo sa rozpúšťajúce filmy sú nikotínové transdermálne podávanie a ako protivredové a antihistamínové lieky. Antipsychotické lieky a lieky na poruchy spánku sú tiež potenciálnymi kandidátmi na lieky na predpis (1–4). Medzi výhody ODF patrí zlepšená prenosnosť, ľahká administrácia, presné dávkovanie, nákladová efektívnosť a zlepšená kompliancia pacienta.
Výroba ODF
Pri výrobe ODF sa môže použiť jeden alebo kombinácia nasledujúceho postupu: odlievanie rozpúšťadlom, polotuhé odlievanie, extrúzia za horúca (HME), extrúzia tuhou disperziou a valcovanie (1, 4). Najbežnejšie používanými metódami výroby filmu sú liatie rozpúšťadlami a HME.
Metóda odlievania rozpúšťadla. ODF sa výhodne pripravuje pomocou spôsobu odlievania rozpúšťadlom, pri ktorom sa zložky rozpustné vo vode rozpustia za vzniku číreho, viskózneho roztoku. API a ďalšie činidlá sú rozpustené v menšom množstve v roztoku a kombinované s hlavným liekom. Táto zmes sa pridá k vodnému viskóznemu roztoku. Zachytený vzduch sa odstráni vákuom. Odvzdušnenie je potrebné na získanie jednotnej vlastnosti a hrúbky filmu. Výsledný roztok sa leje ako film, nechá sa vysušiť a rozreže sa na kúsky na požadovanú veľkosť. Vlastnosti API hrajú rozhodujúcu úlohu pri výbere vhodného rozpúšťadla. Mali by sa zvážiť fyzikálno-chemické vlastnosti API. Tieto vlastnosti zahŕňajú kompatibilitu API s inými filmotvornými pomocnými látkami, kompatibilitu s rozpúšťadlami, polymorfnú povahu vybraného API a citlivosť na teplotu. Výroba a balenie ODF vyžaduje špeciálne opatrenia na kontrolu vplyvu vlhkosti. Obrázok 1 ukazuje kritické faktory zapojené do výroby ODF použitím metódy odlievania rozpúšťadlom. Stabilita filmu a jeho mechanické vlastnosti sú významne ovplyvnené prítomnosťou vlhkosti. Ďalším faktorom vyžadujúcim prísnu kontrolu je teplota. Na udržanie viskozity roztoku a teplotnej citlivosti API (4) sú potrebné regulované teplotné podmienky.
Na nalievanie roztoku na inertný základ sú potrebné špecifické typy zariadení, ako sú valce. Vôľa medzi valcom a substrátom určuje požadovanú hrúbku filmu. Posledný krok, sušenie filmu, odstráni rozpúšťadlo a pomôže získať hotový produkt. Obvykle sa ako inertný základ pre odlievanie filmu používajú sklenené, plastové alebo teflónové dosky. Keď sa výrobná technológia presunie z laboratórneho rozsahu do výrobného rozsahu, môže sa vyskytnúť niekoľko problémov. Tieto problémy môžu zahŕňať odlievanie fólie, získanie rovnomernej hrúbky filmu a správne vysušenie vzorky. V poslednom kroku sušenia je potrebný výber vhodného typu sušičky.
Po usušení fólií sa uskutoční rezanie, stripovanie a balenie. Môže sa rezať vhodná veľkosť a tvar filmov. Bežne dostupné veľkosti filmov sú 3 x 2 cm2 a 2 x 2 cm2. Výber obalového obalu je rovnako dôležitým parametrom pre ODF. Obal by mal poskytovať dostatočnú mechanickú pevnosť na ochranu filmu počas prepravy a pred vonkajšími faktormi, ako je teplota a vlhkosť. V závislosti na vlastnostiach fólie je možné zvoliť jednodielne kontajnery a viaczložkové dávkovače. Balené fólie sa pred balením do sekundárneho baliaceho kontajnera (4) kontrolujú.
Extrúzia za horúca. HME sa bežne používa na prípravu granúl, tabliet s predĺženým uvoľňovaním a transdermálnych a transmukozálnych systémov dodávania liečiva (5). Proces HME si v poslednom období získal obľubu vo farmaceutickom priemysle. Na základe poznatkov z plastikárskeho priemyslu môžu formulátori extrudovať kombinácie liečiv, polymérov a plastifikátorov do rôznych konečných foriem, aby dosiahli požadované profily uvoľňovania liečiva (5). Spracovanie fólií touto technikou spočíva v tom, že sa polymér skôr naformuje na fóliu procesom zahrievania než tradičnou metódou odlievania rozpúšťadla (4).
Medzi výhody HME pre tvorbu filmu patrí:
· Nie je potrebné používať rozpúšťadlo alebo vodu
· Menej krokov spracovania
· Vlastnosti kompresie API nemusia byť dôležité
· Dobrý disperzný mechanizmus pre ťažko rozpustné lieky
· Rovnomernejšia disperzia jemných častíc z dôvodu intenzívneho miešania a miešania
· Menej energie v porovnaní s metódami s vysokým strihom
· Minimálny odpad z produktu
· Možnosť rozšírenia
· Dobrá kontrola prevádzkových parametrov.
Pri spôsobe HME sa API a ďalšie pomocné látky zmiešajú v suchom stave, začne sa zahrievací proces a roztavená hmota sa extruduje z extrudéra s roztavenou taveninou. Výhodou tohto postupu je úplné odstránenie rozpúšťadla. Fólie sa nechajú ochladiť a narezajú sa na požadovanú veľkosť. Vysoká teplota použitá v tomto spôsobe ho robí vhodným pre termostabilné liečivá. Lieky citlivé na teplotu sa v tomto procese nemôžu použiť.
Tabuľka I porovnáva liatie rozpúšťadla a HME na výrobu ODF. Odlievanie rozpúšťadla je hydratovaný proces vhodný pre termolabilné a termostabilné liečivá v porovnaní s HME, ktorý je bezvodý a vyžaduje termostabilné liečivá. Repka a kol. študoval vplyv chlórfeniramínmaleátu (CPM) na lokálne HPC filmy pomocou HME (5). Uvádza sa, že CPM funguje ako účinný plastifikátor, čím sa zvyšuje percentuálne predĺženie a znižuje pevnosť v ťahu v závislosti od koncentrácie. CPM tiež slúži ako pomocná technologická látka pri vytláčaní filmov roztavených do taveniny tým, že umožňuje spracovanie filmu pri nižších teplotách (6).
Vyhodnotilo sa HME a in vivo bioadhézne vlastnosti HPC filmov obsahujúcich sedem polymérnych aditív na epidermis ľudských jedincov (7). HPC filmy obsahujúce aditíva s alebo bez plastifikátorov boli pripravené HME. Začlenenie karboméru (Carbopol 971P NF, Lubrizol, Cleveland, OH) a polykarbofilu do HPC filmov významne zvýšilo bioadhéziu. Mnoho štúdií sa uskutočňovalo s použitím HME na prípravu tuhých disperzií. Uvádza sa, že vytláčanie miešateľných zložiek z taveniny malo za následok tvorbu amorfného tuhého roztoku, zatiaľ čo extrúzia nemiešateľnej zložky viedla k dispergovaniu amorfného liečiva v kryštalickom excipiente (8). Tento postup bol užitočný pri príprave tuhých disperzií v jednom kroku. Extrudér sa skladá z dvoch rôznych častí. Prvá časť pozostáva z dopravného systému, ktorý dopravuje materiál a dodáva určitý stupeň distribučného miešania. Druhá časť, farbiaci systém, formuje materiály do požadovaného tvaru. Zmes liečiva a nosiča sa plní do násypky a extrudér sa dopraví, premieša a roztaví. Forma formuje taveninu v požadovanej forme, ako sú granule, pelety, filmy alebo prášok, ktorý sa môže ďalej spracovať na bežné tablety alebo kapsuly. Kyslík a vlhkosť by sa mali úplne vylúčiť pre látky citlivé na oxidáciu a hydrolýzu (9).
Polotuhé odlievanie. Pri spôsobe odlievania polotuhých látok sa pripraví roztok vo vode rozpustného filmotvorného polyméru. Výsledný roztok sa pridá k roztoku polyméru nerozpustného v kyseline (napr. Acetátftalát celulózy a acetát butyrát celulózy), ktorý sa vopred pripraví v hydroxidu amónnom alebo sodnom. Pridá sa vhodné množstvo zmäkčovadla, aby sa získala gélová hmota. Pripravená gélová hmota sa naleje na filmy alebo pásy s použitím kontrolovaného zdroja tepla. Hrúbka filmu sa reguluje medzi 0,015 - 0,55 palca (9).
Extrúzia v tuhej disperzii. Termín pevná disperzia sa týka disperzie jednej alebo viacerých API v inertnom nosiči v pevnom stave v prítomnosti amorfných hydrofilných polymérov s použitím metód, ako je HME. Pri extrúzii v tuhej disperzii sa nemiešateľné zložky extrudujú s liekom a pripravia sa pevné disperzie. Pevné disperzie sa formujú na fólie pomocou matríc. Liečivo je rozpustené vo vhodnom kvapalnom rozpúšťadle. Tento roztok je zabudovaný do taveniny polyolov, ako je polyetylénglykol, získaný pri teplote pod 70 ° C bez odstránenia tekutého rozpúšťadla. Vybrané rozpúšťadlo alebo rozpustené liečivo nemusí byť miešateľné s taveninou polyetylénglykolu. Polymorfná forma liečiva vyzrážaného v tuhej disperzii môže byť ovplyvnená použitým kvapalným rozpúšťadlom (9, 10).
Metóda valcovania. V postupe valcovania sa roztok alebo suspenzia obsahujúca liečivo valí na nosič. Rozpúšťadlom je hlavne voda a zmes vody a alkoholu. Fólia sa suší na valcoch a narezáva sa na požadovanú veľkosť a tvar. Film sa vyrobí prípravou predzmesi a pridaním API a následne sa vytvorí film (11). Predzmes alebo hlavná várka obsahujúca filmotvorný polymér, polárne rozpúšťadlo a ďalšie pomocné látky, s výnimkou API, sa pridajú do hlavnej vsádzkovej nádrže. Vopred určené množstvo hlavnej dávky sa reguluje a dodáva sa do odmeriavacieho čerpadla a regulačného ventilu do zmiešavačov. Požadované množstvo liečiva sa pridá do požadovaného miešača otvorom. Po zmiešaní API s hlavnou šaržou, aby sa získala jednotná matrica, sa matrica privádza do misky pomocou dávkovacích čerpadiel. Hrúbka fólie sa reguluje pomocou dávkovacieho valca. Fólia sa nakoniec vytvorí na substráte a vedie sa cez nosný valec. Vlhký film sa suší riadeným sušením dna, výhodne v neprítomnosti vonkajších prúdov vzduchu alebo tepla na povrchu filmu.
Hodnotenie ODF
Hodnoty ODF sa hodnotia rôznymi parametrami, ako je hrúbka, mechanické vlastnosti filmu, odolnosť proti skladaniu, obsah test / liečivo, ako aj štúdie rozpadu in vitro, rozpúšťania in vitro, morfológie povrchu a chuti (12, 13). ).
Hrúbka. Hrúbka pásu sa môže merať mikrometrom na rôznych miestach. Toto meranie je nevyhnutné na zaistenie rovnomernosti hrúbky filmu, pretože táto hrúbka priamo súvisí s presnosťou dávky v páse.
Mechanické vlastnosti filmu. Mechanickou vlastnosťou je pevnosť v ťahu, percentuálne predĺženie a modul pružnosti.
Pevnosť v ťahu. Pevnosť v ťahu je maximálne namáhanie pôsobiace na bod, v ktorom sa prúžok vzorky zlomí. Vypočíta sa pomocou aplikovaného zaťaženia pri roztrhnutí deleného plochou prierezu pásu, ako je uvedené v nasledujúcej rovnici:
Percentuálne predĺženie. Ak sa použije stres, vzorka filmu sa roztiahne a toto napätie sa označuje ako napätie. Kmeň je v podstate deformácia filmu delená pôvodným rozmerom vzorky. Keď sa obsah plastifikátora zvyšuje, pozoruje sa predĺženie filmu.
Odolnosť proti roztrhnutiu. Odolnosť plastickej fólie proti roztrhnutiu je komplexnou funkciou jej konečnej odolnosti proti roztrhnutiu. Používa sa veľmi nízka rýchlosť nakladania 51 mm / min. Je určený na meranie sily na roztrhnutie. Maximálne namáhanie alebo sila (zvyčajne zistené pri začiatku trhania) potrebné na pretrhnutie vzorky sa zaznamenáva ako odolnosť proti roztrhnutiu v newtonoch.
Young' s modul pružnosti alebo modul pružnosti. Mladý modul' alebo modul pružnosti je mierou tuhosti filmu. Predstavuje sa ako pomer aplikovaného napätia delený napätím v oblasti elastickej deformácie:
Tvrdé a krehké prúžky vykazujú vysokú pevnosť v ťahu a modul Young' s menším percentuálnym predĺžením.
Skladacia vytrvalosť. Vytrvalosť pri skladaní sa určuje opakovaným skladaním fólie na rovnakom mieste, kým sa fólia nezlomí. Počet prehnutí filmu bez pretrhnutia sa vypočíta ako hodnota vytrvalosti pri skladaní.
Obsah testu / liečiva. Obsah testu / liečiva je určený akoukoľvek štandardnou analytickou metódou opísanou pre konkrétne API v ktoromkoľvek zo štandardných liekopisov.
Rozpad in vitro. Čas dezintegrácie udáva charakteristiky dezintegrácie a charakteristiky rozpúšťania filmu. Pre túto štúdiu sa film, podľa rozmerov požadovaných na dodanie dávky, umiestnil na drôtené pletivo z nehrdzavejúcej ocele obsahujúce 10 ml destilovanej vody. Čas potrebný na zlomenie filmu bol zaznamenaný ako čas rozpadu in vitro.
Rozpúšťanie in vitro. In vitro štúdie rozpúšťania sa môžu vykonávať s použitím modifikácií štandardného koša alebo lopatkového prístroja opísaného v ktoromkoľvek liekopise, pretože konvenčné lopatkové zariadenie môže viesť k plávaniu filmu. Rozpúšťacie médium sa vyberie podľa podmienok klesania a najvyššej dávky API.
Morfológia povrchu. Štúdia povrchovej morfológie ODF sa vykonáva pomocou metódy snímania okolitého prostredia elektrónovou mikroskopiou. Rovnomernosť filmu a absencia pórov a pruhov naznačujú dobrú kvalitu ODF.
Hodnotenie chuti. Štúdiu hodnotenia chuti je možné vykonať pomocou panelu ľudských dobrovoľníkov. ODF by mal mať požadovanú sladkosť a chuť prijateľnú pre pacienta. Na tento účel sa používajú metódy in vitro využívajúce senzory chuti, špeciálne navrhnuté prístroje a uvoľňovanie liečiva modifikovanými metódami liekopisu. Boli publikované aj experimenty využívajúce merania pomocou elektronických jazykov, ktoré rozlišujú úrovne sladkosti vo formulácii maskujúcej chuť.
Klinické a regulačné požiadavky
Na označenie bioekvivalencie produktu s biologickým ekvivalentom existujúceho perorálneho lieku je potrebná skrátená nová aplikácia lieku. Zvažujú sa štúdie rozpustnosti in vitro a terapeutická ekvivalencia. Môže sa vyhodnotiť porovnávacia bioekvivalencia medzi perorálne sa rozpadajúcimi tabletami a ODF. Ak ODF vykazuje odlišný cieľový farmakokinetický profil v porovnaní s existujúcim predávaným liekom, ODF sa považuje za novú liekovú formu. Pre novú liekovú formu je potrebná nová klinická štúdia. Nová klinická štúdia ponúka výhodu trojročnej marketingovej exkluzivity produktu. Štúdie predklinickej toxicity sa nevyžadujú, ak je molekula rovnaká ako molekula schváleného výrobku. V takýchto pokusoch sa musia preukázať vlastnosti bezpečnosti, znášanlivosti a účinnosti. Testovanie podráždenia ústnej sliznice sa uskutočňuje u zvieracích modelov aj u ľudí. Vak na škrečok s lícom je najvhodnejším modelom na predpovedanie kritérií podráždenia pred testovaním na ľuďoch (12).
záver
ODF sú možnou alternatívnou dávkovou formou pre orálne sa rozpadajúce tablety. Tieto filmy ponúkajú výhody príjemného pocitu v ústach a rýchleho rozpadu v ústach. Odlievanie rozpúšťadla, vytláčanie za horúca, polotuhé liatie, vytláčanie v tuhej fáze a valcovanie sú dôležitými výrobnými metódami na výrobu týchto filmov.
Renuka Mishra * je odborným asistentom a Avani Amin je profesorom na Katedre farmaceutických a farmaceutických technológií, Farmaceutickom ústave, Univerzite Nirma, Ahmedabád, Gudžarát, India, Sarkhej-Gandhinagar, Ahmedabad, Gujarat, India, renukasharma81 @. rediffmail.com
* Komu by sa mala adresovať všetka korešpondencia.
Referencie
1. S. Borsadia, D. OGG # 39; Halloran a JL Osborne, Drug Del. Tech. 3 (3), 63 - 66 (2003).
2. T. Ghosh a W.Pfister,". Intraoral Delivery Systems: Prehľad, súčasný stav a budúce trendy," in Drug Delivery do ústnej dutiny: Molecules to Market, T. Ghosh a W. Pfister, Eds. (Taylor& Francis, Florida, CRC Press, 2005), s. 1–34.
3. PV Arnum,&"Outsourcing Solid Dosage Manufacturing, GG"; Pharm. Techno. 30 (6), 44 - 52 (2006).
4. R. Mishra a A. Amin, Pharm. Techno. Eur. 19 (10), 35 - 39 (2007).
5. M. Repka a kol.,&"Hot Melt Extrusion, GG"; v Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, J. Swarbrick a J. Boylan, Eds. (Marcel Dekker Inc., New York, zväzok 2, 2. vydanie, 2002), s. 1488-1504.
6. MA Repka a JW McGinity, Pharm. Dev. Techno. 6 (3), 297 - 304 (2001).
7. M. Repka a JW McGinity, J. Controlled Release 76 (3), 341 - 351 (2001).
8. J. Breitenbach, Eur. J. Pharm. Biopharm. 54 (2), 107 - 117 (2002).
9. A. Arya a kol., Int. J. Chem. Tech. Research 2 (1), 578 - 583 (2010).
10. Gole a kol.,&"Pharmaceutical and Other Dosage Forms, GG"; US patent 5648093, júl 1997.
11. RK Yang a kol.,". Tenký film s nesegagregujúcou jednotnou heterogenitou a systémami dodávania liečiva z neho," US patentová prihláška 20080226695.
12. R. Mishra a A. Amin, Pharm. Techno. 33 (2), 48 - 56 (2009).
13. RP Dixit, SP Puthli, J. Controlled Release 139 (2), 94 - 107 (2009).